Characterization of alternative phospholipid synthesis pathways in mammalian cells

Säugetierzellmembranen benötigen eine genau abgestimmte Mischung an Phospholipiden, um Struktur und Funktion zu gewährleisten. Diese Zusammensetzung wird durch Enzyme reguliert, die Lipide synthetisieren, abbauen und durch Fettsäureaustausch umbauen. Klassisch beginnt die de‑novo‑Synthese mit der Bildung von Phosphatidsäure aus Glycerol‑3‑phosphat, gefolgt von der Anlagerung verschiedener Kopfgruppen über CDP‑Diacylglycerol‑ oder CDP‑Cholin‑Wege. Anschließend werden die Lipide im Lands‑Zyklus durch Phospholipase A2 und Re‑Esterifizierung mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren weiter modifiziert, was Fluidität, Krümmung, Durchlässigkeit und Funktion beeinflusst.

Wir wollen alternative Synthesewege untersuchen, die bisher in Säugetierzellen nicht beschrieben wurden. Unsere Daten zeigen, dass Glycerophosphodiester (GPD) – die deacetylierten Grundgerüste von Phospholipiden – direkt durch Acyltransferasen Acyl‑CoA-abhängig und -unabhängig acyliert werden können. Dieser Weg ist energieeffizienter als die klassische Neusynthese, benötigt weniger Schritte und kann zum Fettsäure‑Remodeling beitragen. Wir vermuten, dass GPD‑Acylierung je nach Zelltyp und Stoffwechselzustand einen relevanten Beitrag zur Phospholipidproduktion leistet.

Ziel des Projekts ist es, die Bedeutung dieses alternativen Synthesewegs in vitro und in vivo zu klären. Die Ergebnisse sollen neue Einblicke in den Phospholipidstoffwechsel liefern und potenziell neue therapeutische Ansätze für lipidassoziierte Stoffwechselerkrankungen, vor allem für neurodegenerative Erkrankungen, eröffnen.